Sau trận giao chiến giữa các Titan trong Godzilla: King of the Monsters, thế giới đã vắng bóng các loài vật to lớn trong một vài năm. Ngày nọ. Godzilla bất ngờ xuất hiện và tấn công công ty APEX tại Florida, Mỹ.
Tiến sĩ Robert Morgan là người sống sót duy nhất trong một thế giới bị bệnh dịch hạch tàn phá. Do khả năng miễn dịch đặc biệt, ông may mắn sống sót. Là người duy nhất còn tồn tại, ông sống trong cô đơn và sợ hãi. Bởi mỗi khi màn đêm buông xuống, những nạn nhân bệnh dịch rời khỏi nấm mộ của họ và trở nên điên cuồng vì khát máu!
Hye Joong (Jung So Min) không thể nhớ được những kí ức lúc 4 tuổi trở về trước. Mỗi tối cô phải trải qua những cơn ác mộng kinh khủng. Không thể chịu đựng hơn được nữa, cô nghe lời khuyên của pháp sư và quay về khu biệt thự nơi gia đình cô sống cách đây 24 năm.
Đây là câu chuyện về gia đình Sully và những gì họ làm để giữ cho gia đình luôn được ở cạnh nhau. Jake và Neytiri sẽ có gia đình riêng trong phần này, họ buộc phải rời khỏi nhà để ra ngoài khám phá những vùng khác nhau ở Pandora và dành phần lớn thời gian ở dưới nước.
Trong phim, Valerian là một mật vụ của chính phủ loài người, được cử đến một thành phố thuộc thiên hà Alpha, nơi đây qui tụ hàng ngàn giống loài khác nhau khắp vũ trụ đến sinh sống. Từ việc này, Valerian phát hiện âm mưu hủy diệt Trái đất và anh buộc phải tìm cách ngăn cản việc đó xảy ra