32 năm sau khi đánh bại Vigo the Carpathian , Ghostbusters đã tan rã sau sự suy giảm các hoạt động siêu nhiên ở Thành phố New York. Egon Spengler đã chuyển đến Summerville, Oklahoma , nơi đặt các hoạt động khai thác của nhà huyền bí Ivo Shandor.
Một công ty công nghệ sinh học mạnh mẽ có công nghệ đột phá cho phép họ sao chép lại những nhân vật có ảnh hưởng nhất trong lịch sử chỉ với vài mẩu DNA. Đằng sau công ty là một nhóm tín đồ Satan lấy mất chăn của Chúa Giêsu, đưa họ sở hữu DNA của Chúa Giêsu.
Năm 2073, Tòa Án Quân Sự cử một cựu chiến binh Jack Harper (Tom Cruise) trở lại Trái Đất, nhận nhiệm vụ sửa chữa máy bay không người lái. Trái Đất lúc bấy giờ gần như đã bị hủy hoại hoàn toàn bởi một cuộc xâm lược của người ngoài hành tinh từ 60 năm trước. Và rồi tính mạng của Jack trở nên nguy hiểm khi anh vô tình cứu được một cô gái trong một tai nạn tàu vũ trụ.
Một nhóm bạn vô tình phát hiện ra một thế giới song song, nơi mà họ thấy được những bản sao của chính mình.
Hai năm trôi qua kể từ ngày Peter Parker phát hiện ra khả năng kì lạ của mình. Anh phải luôn cố gắng cân bằng hai số phận khác nhau trong cùng con người mình: Người nhện trừ gian diệt bạo và một cậu sinh viên bình thường. Peter quyết định nói sự thật với Mary Jane. Tình bạn thân thiết giữa Peter và Harry ngày càng phức tạp bởi sau cái chết của cha mình, Harry luôn nuôi mối thù với Người Nhện.