Vào thời chiến quốc Nhật Bản, đôi chị em Towa và Setsuna bị chia cắt bởi một cuộc cháy rừng. Trong lúc tìm em gái, Towa bị vô tình du hành tới thế giới hiện đại nơi cô được gia đình của Kagome nuôi dạy.
Một ngày nọ, cậu học sinh cao trung mê game, cuồng kẹo Shiroyanagi Akira bị kéo vào một trận chiến bởi một cô gái bí ẩn tự xưng là Mion. Những người tham gia được thông báo rằng họ đã "bị xóa tên khỏi hộ khẩu gia đình, tham gia vào một thí nghiệm và được ban sức mạnh đặc biệt.
Mushishi là một anime của Nhật kể về cuộc hành trình theo dấu chân Ginko, một Mushishi, đi ngao du từ nơi này đến nơi khác để tìm hiểu, nghiên cứu và giúp đỡ những người gặp vấn đề với Mushi (hay còn gọi là "trùng”, một dạng sống khởi nguyên, những sinh vật xa lạ, không hề giống với bất kì loài động thực vật nào, có loài có hại, có loài vô hại và cũng có loài cực kì nguy hiểm). Mỗi tập phim là một câu chuyện khác nhau kể về hành trình tiêu diệt các Mushi của Ginko, đầy màu sắc huyền bí và ảo ảo
Lấy bối cảnh lịch sử thay thế Nhật Bản vào năm 1931 và năm thứ 64 của thời Minh Trị, Mạc phủ Tokugawa không bao giờ bị bãi bỏ và Thiên hoàng Minh Trị không bao giờ được phục hồi quyền lực. Anime sẽ tiếp nối các hoạt động của “Nue”, một tổ chức của các đao phủ Mạc phủ thực thi chính phủ
hai nhân vật chính, Koma Jinguji (Jay), một chủ tịch hội học sinh thông minh, đẹp mã. Nụ cười thanh lịch của cậu đã cướp đi trai tim của bao cô gái. Và Tsubasa Hayakawa là một trợ lý quán cafe đa tài. Cafe latte của cậu và nghệ thuật latte cú rất nổi tiếng với khách hàng nữ.